UJI BIOEKIVALENSI

UJI BIOEKIVALENSI

Oleh :
Drs Dediwan Komarawinata, Apt
Drs. Efrinaldi, Apt
PT Kimia Farma Persero Tbk

BIOAVAILABILITAS (KETERSEDIAAN HAYATI)

Presentasi dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin.
BIOEKIVALENSI
Dua produk disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi
farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian
dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding
sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan
EKIVALENSI TERAPEUTIK
Dua produk obat mempunyai ekivalensi terapeutik jika keduanya
mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif
farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama
akan menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang sebanding.
ALASAN PERLUNYA DILAKUKAN UJI BIOEKIVALENSI
Biaya kesehatan cenderung meningkat → diperlukan substitusi
copy generik yang harganya lebih murah
Untuk keamanan dan ketepatan substitusi, copy generik hendaknya
secara terapeutik ekivalen dengan produk inovator.
Terapeutik ekivalen diasumsikan bila copy generik bioekivalen
dengan produk inovator.
TUJUAN UJI BIOEKIVALENSI
Umum
Untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu produk obat yang beredar
Khusus
Untuk menjamin produk obat “copy” yang akan mendapat izin edar
bioekivalen dengan produk obat inovatornya
Pada penyakit ringan tidak terlihat, pada penyakit berat tidak etis;
Endpoint yang diukur seringkali kurang akurat sehingga variabilitasnya
besar sekali dengan akibat dibutuhkan sampel yang besar;
Sebagai uji klinik untuk menunjukkan ekivalensi dibutuhkan sampel
yang besar sekali
KENDALA UJI KLINIK
Pada penyakit ringan tidak terlihat, pada penyakit berat tidak etis;
Endpoint yang diukur seringkali kurang akurat sehingga variabilitasnya
besar sekali dengan akibat dibutuhkan sampel yang besar;
Sebagai uji klinik untuk menunjukkan ekivalensi dibutuhkan sampel
yang besar sekali
Pendekatan farmakokinetik → UJI BIOEKIVALENSI
Endpoint sangat akurat (kadar obat dalam plasma) →variabilitas rendah
→ sampel yang dibutuhkan jauh lebih kecil
Hal ini menguntungkan baik bagi produsen maupun subjek uji
MENGAPA UJI BE MENUNJUKKAN EKIVALENSI TERAPEUTIK
Konsentrasi obat dalam plasma darah menentukan jumlah molekul
obat pada reseptor → efek terapeutik
Konsentrasi obat dalam plasma ditentukan oleh ADME (Absorpsi,
Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi) bentuk aktif obat
Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi konstan pada subyek yang
sama → perbedaan konsentrasi dalam plasma (= efek terapeutik) :
Karena perbedaan jumlah obat yang diabsorpsi → tergantung pada
penghantaran obat dari formulasi
DESAIN DAN PELAKSANAAN UJI BIOEKIVALENSI
Kaji etik
Desain
Subyek
Produk obat uji
Pengambilan sampel darah
Pengambilan sampel urin
Metoda bioanalitik
Kriteria Bioekivalen
Analisa statistik

KAJI ETIK
Uji bioavailabilitas bioekivalensi dilakukan pada subyek manusia,
↓
Desain dan pelaksanaan uji BE harus mengikuti pedoman Cara
Uji Klinik yang Baik (CUKB)
Protokol uji harus lolos kaji etik sebelum dilakukan uji
DESAIN
Dilakukan pada subyek yang sama (desain menyilang) untuk
menghilangkan variasi biologik antar subyek
(2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).
Pemberian produk pertama dg kedua dipisahkan oleh periode
washout yang cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama
diberikan.
SUBYEK
Kriteria seleksi
- Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek)
- Sedapat mungkin pria dan wanita
- Umur : 18 – 55 tahun
- Berat badan : normal (IMT 18 -25)
- Sebaiknya bukan perokok
- Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau
penyalahgunaan obat
- Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat uji
- Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan pada sukarelawan
sehat, maka digunakan penderita dengan indikasi yang sesuai
Jumlah
- Minimal 12 (pada umumnya 18 -24)
Kriteria seleksi
- Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antar subyek)
- Sedapat mungkin pria dan wanita
- Umur : 18 – 55 tahun
- Berat badan : normal (IMT 18 -25)
- Sebaiknya bukan perokok
- Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau
penyalahgunaan obat
- Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap obat uji
- Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan pada sukarelawan
sehat, maka digunakan penderita dengan indikasi yang sesuai
Jumlah
- Minimal 12 (pada umumnya 18 -24)
Harus dibuat sesuai dengan CPOB
Idealnya, harus diambil dari batch skala produksi Jika tidak
mungkin, pilot batch dengan minimal 10 % batch skala produksi.
Dosis : satu unit bentuk sediaan dengan kekuatan yang
tertinggi. Jika perlu untuk alasan analitik, dapat digunakan beberapa
unit dengan kekuatan tertinggi, asal tidak melebihi dosis maksimal
regimen dosis.
Dianjurkan dilakukan uji disolusi in vitro produk uji dan pembanding
sebelum dilakukan uji BE. Hasilnya dilaporkan sebagai profil persen
obat yang terlarut terhadap waktu
PENGAMBILAN SAMPEL DARAH
Kebanyakan obat diperlukan 12 -18 sampel darah, yakni :
1 sampel sebelum obat : pada waktu nol (t0)
2 - 3 sampel sebelum kadar maksimal (Cmax) ;
4 – 6 sampel sekitar Cmax)
5 – 8 sampel setelah Cmax sd sedikitnya 3 x t1/2
AUC (luas area di bawah kurva terhadap waktu) : sedikitnya 80%
dari AUC yang diekstrapolasi ke tidak terhingga (~)

PENGAMBILAN SAMPEL URIN

Hanya digunakan bila kadar obat dalam darah terlalu kecil untuk dapat
dideteksi dan eliminasi obat dalam bentuk utuh cukup besar (> 40%)
Diambil secara periodik, volume urin setiap interval waktu harus diukur
dan dilaporkan
Dibuat kurva jumlah obat kumulatif yang diekskresi dalam urin
terhadap waktu

METODA BIOANALITIK
Harus mengikuti prinsip Good Laboratory Practice (GLP)
Harus divalidasi
Karakteristik metoda bioanalitik
- stabilitas analit dalam matriks biologi
- spesifitas
- akurasi
- presisi
- limit of quantifikasi
- reprodusibilitas
KRITERIA BIOEKIVALEN
Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) uji/ (AUC)pembanding = 1,00 dengan
90% Confidence Interval (CI) = 80 – 125 %.
Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)uji / (Cmax)pembanding = 1,00 dengan
90% CI = 80 – 125 %.
Karena Cmax lebih bervariasi dibanding AUC, interval lebih lebar dapat
diterapkan. Harus diberikan alasan dg mempertimbangkan efikasi & keamanan
Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan secara klinik
mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau ada tanda-tanda yang
berhubungan dengan efek samping obat.

KRITERIA UJI BIOEKIVALENSI
Produk yang memerlukan uji ekivalensi in vivo
Produk yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji
disolusi terbanding)
3. Produk yang tidak memerlukan uji ekivalensi

PRODUK OBAT YANG MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI IN VIVO

Produk obat oral lepas cepat, bekerja sistemik, jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut :
Obat untuk kondisi serius yang memerlukan respon terapi yang pasti
Batas keamanan/indeks terapi sempit; kurva dosis-respons curam
Terbukti ada masalah bioavailabilitas/bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau obat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip
Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi

PRODUK OBAT YANG MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI IN VIVO
2. Produk obat non-oral dan non-parenteral yang didesain bekerja sistemik.
Misal : sediaan transdermal, supositoria, gel testosteron dan kontraseptif
bawah kulit.
3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik
4. Produk kombinasi tetap bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu
zat aktifnya memerlukan studi in vivo
5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik (oral, nasal,
okular, dermal, rektal, vaginal dsb) & dimaksudkan bekerja lokal.

PRODUK OBAT CUKUP DILAKUKAN UJI EKIVALENSI IN VITRO
(UJI DISOLUSI TERBANDING)
Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo
2. Produk obat “copy” yang hanya berbeda kekuatan – uji disolusi
terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan
perbandingan profil disolusi
3. ZA kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi, serta
- disolusi sangat cepat atau
- disolusi cepat dan profil disolusi mirip dg pembanding
4. ZA kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah, serta
- disolusi sangat cepat dan;
- tidak mgdg zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau
permeabilitas saluran cerna
5. ZA permeabilitas dalam usus tinggi, kelarutan air rendah serta :
- disolusi cepat pada pH 6,8 dan
- profil disolusi mirip pembanding

PRODUK OBAT TIDAK MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI
Produk obat “copy” :
penggunaan IV sbg larutan dlm air, kadar molar ZA sama dg produk
pembanding
2. penggunaan parenteral lain (mis : intramuskular, subkutan) sbg larutan
dlm air , kadar molar ZA sama dg pembanding, dan eksipien
sama/ mirip dg pembanding.
3. Larutan oral (sirup, eliksir, tingtur atau btk larutan lain tapi bukan
suspensi), kadar molar ZA sama dengan pembanding
4. Bubuk untuk dilarutkan dan larutannya memenuhi kriteria no 1, 2 atau 3.
5. Berupa gas
6. Sediaan obat mata atau telinga, sbg larutan dl air, kadar molar ZA,
eksipien sama dg pembanding
7. Sediaan topikal, sbg larutan dl air, kadar molar ZA sama dg pembanding
8. Larutan untuk aerosol atau produk inhalasi nebulizer (semprot hidung),
yang digunakan dengan atau tanpa alat yang praktis sama, sbg larutan
dl air.

KESIMPULAN

. Uji bioekivalen diperlukan untuk menjamin efikasi, keamanan
dan mutu produk obat “copy” yang beredar
2. Produk OGB Kimia Farma telah diuji sebanyak 29 produk,
menunjukkan bioekivalen dengan produk pembanding